Bisfenolo A, anatomia di una dose tollerabile

Il 19 aprile 2023 l’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha stabilito che una persona può ingerire ogni giorno, per tutta la vita, non più di 0,2 nanogrammi di bisfenolo A per chilo di peso corporeo senza rischi apprezzabili per la salute. Per un adulto di 70 chili il limite corrisponde a 14 miliardesimi di grammo al giorno. Il valore precedente – fissato dalla stessa agenzia nel 2015 – era di 4 microgrammi (milionesimi di grammo), circa 20mila volte di più. Il bisfenolo A (BPA) serve a fabbricare il policarbonato (la plastica rigida e trasparente di borracce e contenitori riutilizzabili) e le resine epossidiche che rivestono l’interno delle lattine; dagli imballaggi ne migrano negli alimenti quantità minime. Il nuovo limite nasce da un’alterazione del sistema immunitario osservata nei topi.

Quella cifra si chiama dose giornaliera tollerabile (TDI, dall’inglese tolerable daily intake) ed è il punto d’arrivo di una valutazione tossicologica, il valore su cui le autorità costruiscono limiti e divieti. Lo stesso giorno l’Istituto federale tedesco per la valutazione del rischio (BfR) ha pubblicato un proprio calcolo e ha ottenuto 0,2 microgrammi, un valore mille volte più alto di quello dell’EFSA. Anche l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha messo per iscritto il proprio dissenso. La Commissione europea ha seguito l’EFSA e con il regolamento (UE) 2024/3190, adottato nel dicembre 2024, ha vietato il BPA nei materiali a contatto con gli alimenti, cioè imballaggi, contenitori, utensili e macchinari.

Per la maggior parte degli oggetti il divieto si applica dal 20 luglio 2026, quando è scaduto il periodo transitorio principale; alcuni contenitori per conserve di frutta, verdura e pesce e le attrezzature per l’industria alimentare hanno tempo fino al 2028. Dietro la decisione c’è una catena di calcoli che parte dalla milza di un topo da laboratorio e arriva a una soglia inferiore al nanogrammo. Ripercorrerla passo per passo aiuta a capire che cosa sia la relazione dose-risposta, cioè il legame tra la quantità di una sostanza e l’intensità del suo effetto. Il percorso spiega anche perché due istituzioni pubbliche possano leggere quel legame in modi così distanti.

Dalla dose senza effetto alla benchmark dose

Ogni valutazione del rischio comincia da un esperimento. I ricercatori dividono gli animali in gruppi e somministrano a ciascuno una dose diversa della sostanza, di solito tre o quattro dosi oltre a un gruppo di controllo che non ne riceve. Su ogni animale si misura poi un effetto, come il peso di un organo o il numero di un certo tipo di cellule. Se si riporta l’effetto sull’asse verticale e la dose su quello orizzontale in scala logaritmica, i punti disegnano di solito una curva a forma di S. A dosi basse la curva resta piatta, perché le difese dell’organismo, dal metabolismo alla riparazione delle cellule, compensano l’esposizione. Oltre una certa soglia la curva sale, fino a stabilizzarsi quando l’effetto raggiunge il massimo.

Per le sostanze che danneggiano direttamente il DNA i valutatori assumono invece che una soglia non esista; per il BPA l’EFSA ha giudicato il pericolo di danni diretti al DNA da improbabile a molto improbabile. Al valutatore del rischio interessa quindi l’inizio della salita. Da decenni i valutatori lo cercano con il metodo più intuitivo, cioè con la dose più alta alla quale non si osservano effetti avversi, il cosiddetto NOAEL (no observed adverse effect level). La dose più bassa che invece li produce si chiama LOAEL. Il NOAEL è semplice da capire e da verificare, ma ha un difetto di costruzione, perché coincide sempre con una delle dosi scelte da chi ha progettato lo studio. Se due dosi successive sono distanti dieci volte, la soglia vera può trovarsi in qualunque punto di quell’intervallo.

Nel 1984 lo statistico statunitense Kenny Crump ha messo in fila i limiti del metodo sulla rivista Fundamental and Applied Toxicology. Il NOAEL ignora la pendenza della curva e premia gli esperimenti piccoli, perché con pochi animali per gruppo un effetto modesto passa inosservato e la dose senza effetti risulta più alta. Uno studio meno accurato finisce così per produrre un limite meno severo. Crump ha proposto di adattare un modello matematico a tutti i punti sperimentali e di calcolare la dose che produce un aumento prestabilito della risposta, la benchmark dose (BMD).

Il valutatore stabilisce prima quale variazione dell’effetto considera rilevante, per esempio un aumento del 5 per cento rispetto ai controlli. Questa variazione si chiama risposta di riferimento e la dose che la produce si legge direttamente sulla curva, senza dipendere dalla griglia delle dosi sperimentate. Siccome la curva è una stima, come punto di partenza si usa il limite inferiore dell’intervallo di confidenza della BMD, la BMDL. Più lo studio è grande e preciso, più l’intervallo è stretto e meno la BMDL si allontana dalla stima centrale. Le linee guida dell’EFSA, aggiornate nel 2022, raccomandano il metodo della benchmark dose ogni volta che i dati lo consentono e fissano al 5 per cento la risposta di riferimento predefinita per gli effetti misurati su una scala continua.

Figura 1

Due modi di leggere lo stesso esperimento

Quattro dosi e un gruppo di controllo, con la media dell’effetto e il suo intervallo. A sinistra si guarda solo quali dosi danno un effetto significativo, a destra si usa tutta la curva.

A · Il metodo del NOAEL

• media e intervallo di ogni gruppo
• qui può trovarsi la soglia vera
• *effetto significativo

B · Il metodo della benchmark dose

• curva adattata
• banda di confidenza
• risposta di riferimento, +10 %

Il calcolo dell’EFSA sul bisfenolo A

Nel caso del BPA l’EFSA ha esaminato più di 800 studi pubblicati dal 2013 in poi e ha indicato nel sistema immunitario il bersaglio più sensibile. L’effetto critico – cioè quello che compare alle dosi più basse – è un aumento della percentuale di linfociti Th17 nella milza di topi esposti al BPA nel grembo materno e durante l’allattamento. Lo ha descritto nel 2016 uno studio di Luo e colleghi. I Th17 sono globuli bianchi che regolano l’infiammazione e partecipano a malattie come la psoriasi e l’asma. Secondo Claude Lambré, che presiedeva il gruppo di esperti autore del parere, un aumento di questo tipo «potrebbe portare allo sviluppo di infiammazioni polmonari allergiche e di malattie autoimmuni».

Un aumento dei Th17 però è soltanto un segnale precoce, quello che i tossicologi chiamano effetto intermedio. L’EFSA ha riconosciuto che manca la prova di un legame causale diretto tra l’aumento osservato nei topi e una risposta infiammatoria, ma ha ritenuto che il ruolo di queste cellule in molte malattie bastasse a giustificare l’uso di quell’aumento come effetto critico. Su questo punto si è aperta la frattura con il BfR e con l’EMA, che contestavano proprio la scelta di un effetto intermedio come base per una dose tollerabile.

Per la risposta di riferimento il 5 per cento predefinito è sembrato troppo severo agli esperti dell’EFSA, perché la variabilità tra un topo e l’altro era più ampia di quel 5 per cento. Dopo aver considerato il 20 per cento, il gruppo ha adottato il 40. Secondo il parere, un aumento medio del 40 per cento nella popolazione spingerebbe fuori dall’intervallo normale le persone che hanno già valori alti di Th17, con un probabile aumento delle malattie associate a queste cellule.

A parità di dose ingerita, nel sangue di un topo circola molto meno BPA che in quello di una persona. Per tradurre una dose nell’altra l’EFSA ha usato i dati di cinetica, cioè le misure di come la sostanza viene assorbita ed eliminata. Secondo questi dati una persona raggiunge la stessa esposizione interna di un topo con una dose circa 65 volte più bassa; il fattore di conversione usato dall’EFSA è quindi 0,0155. La BMDL così convertita – la cosiddetta dose umana equivalente – vale 8,2 nanogrammi per chilo al giorno ed è il vero punto di partenza del calcolo. Nel 2023 la conversione si è basata su nuovi studi sull’uomo, secondo cui a parità di dose l’esposizione interna è circa quattro volte più alta di quanto si stimasse nel 2015.

Resta la distanza tra un esperimento su animali geneticamente simili e una popolazione fatta di bambini, anziani e persone più sensibili della media. Nel 1954 Arnold Lehman e Garth Fitzhugh, due tossicologi della Food and Drug Administration statunitense, hanno proposto di coprirla con un margine di sicurezza di cento volte. Quel fattore 100 è stato poi letto come il prodotto di un 10 per le differenze tra specie e di un altro 10 per la variabilità tra persone. Oggi ciascuno dei due è a sua volta diviso tra la cinetica e la dinamica (la risposta dei tessuti). Il 10 tra specie è il prodotto di un 4 per la cinetica e di un 2,5 per la dinamica, mentre quello tra persone nasce da due fattori di 3,16.

Nel calcolo sul BPA l’EFSA ha tolto il 4 della cinetica tra specie, perché quel fattore è già incorporato nella dose umana equivalente. Restano 2,5 per la dinamica e 10 per la variabilità umana. Il gruppo ha poi aggiunto un fattore 2. La sua analisi dell’incertezza stimava tra il 57 e il 73 per cento la probabilità che altri effetti, sulla riproduzione, sullo sviluppo o sul metabolismo, comparissero a dosi ancora più basse di quelle dei Th17. Il fattore complessivo è dunque 50. Diviso per 50, il punto di partenza di 8,2 nanogrammi dà 0,164 nanogrammi, che arrotondati a una cifra significativa diventano la nuova dose giornaliera tollerabile di 0,2 nanogrammi.

Figura 2

Cento, cinquanta e il calcolo del 2023

I fattori di incertezza si moltiplicano tra loro. Il fattore classico vale 100; nel calcolo sul bisfenolo A l’EFSA ha usato 50.

Il fattore classico

differenze tra specie · 10

4cinetica×2,5dinamica

×

variabilità tra persone · 10

3,16cinetica×3,16dinamica

=100

EFSA, bisfenolo A, 2023

differenze tra specie

4già nella dose umana equivalente×2,5dinamica

×

variabilità tra persone

10cinetica e dinamica

×

incertezze residue

2altri effetti a dosi più basse

=50

8,2 ng÷50=0,164 ng→TDI 0,2 ngper chilo al giorno, arrotondata a una cifra significativa

Stessa esposizione, verdetto rovesciato

Una dose tollerabile, da sola, non dice se esista un rischio. Per saperlo il valutatore deve confrontarla con l’esposizione, cioè con la quantità di BPA che le persone ingeriscono davvero. Nel 2023 l’EFSA non ha rifatto la stima dell’esposizione e ha usato quella del 2015, costruita su dati raccolti soprattutto tra il 2008 e il 2012. Secondo quella stima, con il cibo gli europei adulti assumono tra 0,1 e 0,4 microgrammi di BPA per chilo al giorno e i bambini tra 0,1 e 0,9.

Con la dose tollerabile di allora – 4 microgrammi – anche le stime più alte restavano da tre a cinque volte sotto il limite, comprese quelle che sommavano al cibo la polvere di casa, la carta termica degli scontrini e i cosmetici. Con quella del 2023 le stesse stime alimentari superano la nuova soglia di due o tre ordini di grandezza, cioè di centinaia o migliaia di volte, in tutte le fasce d’età. Per questo l’EFSA ha concluso che l’esposizione al BPA attraverso il cibo è un problema di salute per i consumatori. Il verdetto si è rovesciato senza che cambiasse un solo dato sull’esposizione. È cambiata la valutazione della relazione dose-risposta.

Figura 3

La soglia scende, l’esposizione resta

Dose giornaliera tollerabile di bisfenolo A per chilo di peso corporeo, in scala logaritmica: ogni riga della griglia vale dieci volte la precedente.

• EFSA
• BfR
• bozza EFSA 2021
• esposizione alimentare stimata nel 2015, 0,1–0,9 µg

1. 2011stop al BPA nei biberon in tutta l’UE
2. 2018limite di migrazione ridotto a 0,05 mg per chilo di alimento
3. Dicembre 2024il regolamento (UE) 2024/3190 vieta il BPA nei materiali a contatto con gli alimenti
4. 20 luglio 2026fine del periodo transitorio principale; per alcune conserve e per le attrezzature professionali la scadenza è il 20 gennaio 2028

Figura 4

Da dove vengono le 20mila volte

Punto di partenza e dose tollerabile nei due calcoli dell’EFSA, in scala logaritmica.

• punto di partenza
• dose tollerabile

Il salto di 20mila volte rispetto al 2015 non viene dai fattori di incertezza. Nel 2015 il fattore complessivo era 150 e oggi è 50, quindi la prudenza aggiunta è diminuita. A scendere è stato il punto di partenza. Il limite del 2015 si basava sull’aumento del peso relativo dei reni in uno studio su due generazioni di topi, con una dose umana equivalente di 609 microgrammi per chilo al giorno. Quello del 2023 parte dagli 8,2 nanogrammi dei Th17, un valore oltre 70mila volte più basso.

Il calcolo del BfR, mille volte più alto

Il BfR ha giudicato incoerenti gli studi sul sistema immunitario, sia per l’entità degli effetti sia per la forma della relazione dose-risposta. Come effetto critico l’istituto ha scelto la riduzione del numero di spermatozoi osservata in due studi, firmati da Liu e colleghi nel 2013 e da Srivastava e Gupta nel 2018, su ratti Wistar adulti esposti ripetutamente al BPA. Dal primo studio il BfR ha ricavato una BMDL di 26 microgrammi per chilo al giorno, con una risposta di riferimento del 10 per cento. Il secondo non si prestava alla modellazione e ha fornito un NOAEL di 50 microgrammi.

Il BfR ha costruito anche una distribuzione di fattori cinetici tra animale e uomo, con un valore mediano di 0,56 sia per il ratto sia per il topo. Il valore è circa 36 volte più alto dello 0,0155 usato dall’EFSA. Al posto dei fattori fissi l’istituto ha applicato un metodo probabilistico – sviluppato dall’Organizzazione mondiale della sanità – che tratta ogni incertezza come una distribuzione invece di moltiplicare tra loro valori prudenti. Il risultato è una dose tollerabile di 0,2 microgrammi per chilo al giorno che, secondo il BfR, protegge il 99 per cento della popolazione con una confidenza del 95 per cento.

Il regolamento che ha istituito l’EFSA prevede che, quando un altro organismo scientifico europeo o nazionale arriva a conclusioni diverse e il disaccordo non si risolve, i due pubblichino un documento comune con i punti controversi. Nel 2023 ne sono usciti due, con l’EMA e con il BfR. Fuori dall’Unione, il Committee on Toxicity (COT), il comitato scientifico che consiglia il governo britannico sulla tossicità di alimenti e prodotti di consumo, ha confrontato i due calcoli e nel 2024 ha adottato quello tedesco. Nella dichiarazione supplementare pubblicata il 6 luglio 2026 il comitato scrive che nessuno studio ha finora mostrato il passaggio dall’aumento dei Th17 a una malattia a concentrazioni rilevanti per l’uomo e giudica l’approccio del BfR «altamente, ma non eccessivamente, conservativo».

Figura 5

Due strade, mille volte di distanza

Le scelte dell’EFSA e del BfR a confronto, dal primo passaggio all’ultimo.

× 1.000

0,1 ng1 ng10 ng100 ng1 µg

• EFSA · 0,2 ng
• BfR · 200 ng
• esposizione stimata nel 2015 · 100–900 ng

Passaggio	EFSA 2023	BfR 2023
Effetto critico	Aumento dei linfociti Th17 nella milza, un effetto intermedio	Riduzione del numero di spermatozoi
Studi e specie	Luo e colleghi, 2016: topi esposti durante la gestazione e l’allattamento	Liu e colleghi, 2013, e Srivastava e Gupta, 2018: ratti Wistar adulti
Risposta di riferimento	+40 per cento	10 per cento, più un NOAEL per il secondo studio
Punto di partenza	8,2 ng/kg al giorno, già convertiti in dose umana equivalente	BMDL di 26 µg/kg e NOAEL di 50 µg/kg al giorno, nel ratto
Conversione animale-uomo	Un fattore fisso: 0,0155 per il topo	Una distribuzione di fattori con mediana 0,56
Incertezza	Fattori fissi: 2,5 × 10 × 2 = 50	Metodo probabilistico dell’OMS: protezione del 99 per cento della popolazione, confidenza del 95 per cento
Dose giornaliera tollerabile	0,2 ng/kg al giorno	0,2 µg/kg al giorno, cioè 200 ng
Chi l’ha seguita	Commissione europea: divieto del BPA negli oggetti per alimenti, 2024	Committee on Toxicity britannico, 2024

Chi calcola una dose tollerabile decide quale effetto considerare avverso, quale variazione giudicare rilevante, come tradurre un topo in una persona e quanta prudenza aggiungere. Ogni decisione è scritta nel parere e si può contestare nel merito, come ha fatto il COT con l’effetto intermedio senza mettere in discussione il metodo della benchmark dose. L’EFSA e il BfR hanno letto la stessa letteratura e hanno deciso diversamente quasi a ogni passaggio; la distanza di mille volte tra i loro numeri è il prodotto di quelle decisioni, non un errore di calcolo.

«Al momento non è possibile effettuare una valutazione affidabile e completa del rischio del BPA»

BfR, parere n. 018/2023

Il punto debole della vicenda sta nell’altro piatto della bilancia. I confronti dell’EFSA, nel 2015 come nel 2023, si appoggiano alla stessa stima dell’esposizione, costruita prima del regolamento (UE) 2018/213, che ha ridotto di dodici volte il limite di migrazione del BPA dagli imballaggi negli alimenti. La stessa EFSA riconosce che le restrizioni successive possono aver abbassato l’esposizione e definisce per questo prudente il proprio scenario, mentre il BfR e il COT chiedono dati aggiornati prima di una valutazione completa.

Intanto il divieto è in vigore. Il BPA sta uscendo dalle lattine prima che una nuova stima dica quanto ne arrivasse davvero nei piatti degli europei.