Basilea, giugno 1527. Davanti alla porta dell’università, in mezzo alla folla che festeggia il San Giovanni, un medico svizzero appicca il fuoco a una pila di libri. Bruciano le opere di Galeno, le summe di Avicenna, secoli di sapere medico. Il rogo è un gesto teatrale e un manifesto insieme. Il medico si chiama Theophrastus Bombastus von Hohenheim, ha trentatré anni, beve molto, parla in un tedesco volgare invece che in latino, e si è dato il nome di Paracelso, ovvero superiore a Celso, il celebre medico romano. Sostiene che la medicina non si impari sui libri ma al letto del malato, e che le ricette degli antichi vadano riscritte da capo. Lo cacciano da Basilea nel giro di un anno. Morirà a Salisburgo nel 1541, a quarantasette anni, secondo alcune fonti dopo una rissa in una taverna.
Undici anni dopo quel rogo, ormai vagabondo da città a città, Paracelso scrive in tedesco le Septem Defensiones, sette difese contro le accuse degli avversari. Nella terza c’è una frase che cambierà la storia della tossicologia. Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. Tutte le cose sono veleno, nulla è senza veleno. Solo la dose fa che una cosa non sia veleno. La frase nasce in un contesto polemico, è un colpo di lancia contro chi accusa Paracelso di curare con sostanze tossiche, soprattutto metalli e minerali. Lui risponde, in sostanza, che il vino può ubriacare e l’acqua può annegare, e che la differenza non sta nell’identità della sostanza ma nella quantità.
Tradotta in latino come sola dosis facit venenum, la frase ha attraversato i secoli. È la citazione più famosa della tossicologia, quella che si trova nelle prime pagine dei manuali, quella che spieghi al primo anno agli studenti, quella che riprendi quando un giornalista chiede perché una sostanza sia o meno pericolosa. Su questa intuizione, semplice e potente, è stata costruita gran parte della pratica regolatoria moderna. Le curve dose-risposta, i NOAEL e i LOAEL, le BMD, i fattori di sicurezza, le ADI, le derivazioni dei DNEL e dei PNEC, tutto poggia sull’idea che esista una proporzione tra esposizione ed effetto e che, sotto una certa soglia, il rischio sia trascurabile.
Per cinquecento anni il principio ha retto magnificamente. Funziona per il piombo, funziona per il mercurio, funziona per la maggior parte dei farmaci, dei pesticidi, dei contaminanti alimentari. Quando uno scienziato regolatorio costruisce un dossier, sta in larga misura facendo geometria attorno alla curva di Paracelso. Eppure, da circa trent’anni, alcune crepe stanno emergendo dal lavoro sperimentale. Sono crepe interessanti, non perché distruggano l’edificio, ma perché lo costringono a evolversi.
La prima crepa porta un nome greco, ormesi, dal verbo che significa stimolare, mettere in moto. Edward Calabrese, tossicologo dell’Università del Massachusetts ad Amherst, ha passato gli ultimi quarant’anni a raccogliere e analizzare migliaia di studi sperimentali in cui sostanze tossiche, somministrate a dosi molto basse, producono effetti opposti a quelli osservati alle dosi alte. Stimolano la crescita cellulare, prolungano la longevità in modelli animali, aumentano la resistenza allo stress. La curva, in questi casi, non scende lineare verso lo zero ma assume una forma a J o a U rovesciata. Per chi è cresciuto con l’idea che esista una soglia sotto la quale tutto è sicuro, e per chi è cresciuto con l’idea opposta che per i cancerogeni qualunque dose porti rischio, l’ormesi è una provocazione doppia. Mette in discussione sia il modello a soglia sia il modello senza soglia, perché suggerisce che a dosi molto basse molte sostanze possano persino fare bene. Il dibattito è acceso, e Calabrese stesso è una figura controversa, ma ignorare la mole di dati raccolti non è più possibile.
Figura 1 – Modelli di curve dose-risposta ormetiche. A sinistra, una curva con andamento ad “U”; a destra, una curva a “U rovesciata”. Entrambi i grafici evidenziano un andamento bifasico in cui le basse dosi inducono un apparente miglioramento o un adattamento benefico, mentre all’aumentare dell’esposizione si supera il livello di controllo, determinando un chiaro effetto avverso e disfunzionale. (Fonte: adattamento da Wikipedia)
La seconda crepa è arrivata da un fronte diverso, quello degli interferenti endocrini. Nel 2012 Laura Vandenberg e undici colleghi pubblicano su Endocrine Reviews un articolo che è diventato un classico, Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals, Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses. Hanno passato in rassegna oltre ottocento studi sperimentali e sostengono due tesi forti. La prima è che molti interferenti endocrini producono effetti a dosi bassissime, comparabili a quelle a cui siamo realmente esposti nella vita quotidiana. La seconda è che, in moltissimi casi, le curve dose-risposta non sono monotone, ma a U, a J, o a campana. In pratica, una dose bassa può produrre un effetto maggiore di una dose alta. Per chi ha lavorato una vita intera con la logica del NOAEL, è quasi un’eresia. Se le curve non sono monotone, l’idea di derivare un livello sicuro estrapolando verso il basso da un effetto osservato perde solidità.
Il dibattito che ne è seguito è stato acceso. Una parte della comunità tossicologica, anche dentro la regolazione, ha contestato Vandenberg sostenendo che molti degli esempi citati siano singolari e non generalizzabili, che la non monotonicità sia rara per endpoint apicali rilevanti, che la metodologia di selezione degli studi non sia stata sistematica. Una controreplica vivace, pubblicata su altre riviste tossicologiche, ha tenuto banco per anni. La verità è probabilmente nel mezzo, come quasi sempre. Le curve non monotone esistono, sono documentate, ma quanto siano frequenti e quanto siano rilevanti per la valutazione del rischio resta una questione aperta. Quello che è chiaro è che la storia non è chiusa.
La regolazione europea ha provato a trarne le conseguenze. Nel 2018 sono diventati applicabili i criteri scientifici per l’identificazione degli interferenti endocrini, prima per i biocidi con il regolamento 2017/2100 e poi per i prodotti fitosanitari con il regolamento 2018/605. Il legislatore ha scelto di trattare gli interferenti endocrini come una classe a parte, simile per impostazione alle CMR, basata sull’identificazione del pericolo intrinseco più che sul calcolo di una soglia. È una scelta che, almeno in parte, riflette il riconoscimento che per queste sostanze il classico approccio NOAEL può non essere sufficiente. Chi lavora con biocidi e fitosanitari sa quanto questa scelta abbia cambiato la pratica, quanto abbia spostato il dibattito sulla qualità dei dati meccanicistici, quanto abbia richiesto di rivedere i protocolli di studio.
Una riflessione finale, in cui mi prendo la libertà di parlare in prima persona. Il principio di Paracelso è ancora attuale. Resta valido per la stragrande maggioranza delle sostanze e degli endpoint con cui lavoriamo. Quello che sta cambiando è il nostro rapporto con quel principio. Non più dogma assoluto, ma intuizione fondante che ha bisogno di essere affiancata, in casi specifici, da modelli più articolati. L’ormesi ci ricorda che la biologia spesso risponde in modo non lineare alle perturbazioni. Le curve non monotone ci ricordano che il sistema endocrino opera con logiche diverse da quelle di un veleno classico. La nostra cassetta degli attrezzi si arricchisce, non si svuota.
Mi piace pensare che Paracelso, se potesse leggerci, non si offenderebbe. Bruciava i libri di Galeno proprio perché credeva che la conoscenza dovesse evolvere, non cristallizzarsi. La frase che gli ha dato l’immortalità nasceva in una difesa, non in un trattato dogmatico. Cinquecento anni dopo, è ancora la frase più importante che possiamo dire ai nostri studenti. Ma a voce un po’ più bassa, e con qualche asterisco a piè di pagina.
Riferimenti
Paracelso, Septem Defensiones, Werke Bd. 2, Darmstadt 1965 (originale 1538).
L. N. Vandenberg et al., “Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses”, Endocrine Reviews, 33(3), 2012, pp. 378-455.
E. J. Calabrese e diversi lavori successivi sulla rivisitazione del concetto di ormesi.
Regolamento delegato (UE) 2017/2100 per i biocidi e Regolamento (UE) 2018/605 per i prodotti fitosanitari sui criteri scientifici degli interferenti endocrini.
Sono Fabio Lunghi, Chimico con Master in ‘Valutazione e controllo del rischio tossicologico’ all’Università di Pavia. Aiuto le aziende a navigare il complesso mondo della conformità normativa (REACH, CLP, Biocidi) attraverso consulenze mirate, valutazioni del rischio e formazione.